Lääkäreille

Negenin genomitestit laskevat genominlaajuisen polygeenisen riskin sepelvaltimotautiin (CHD, coronary heart disease) ja tyypin 2 diabetekseen (T2D). CHD-testi sisältää myös familaalisen hyperkolesterolemian (FH) suomalaisia valtamutaatioita (6kpl).

PRS eli polygenic risk score on genetiikan työkalu, joka mittaa genominlaajuista geneettistä riskiä. PRS on käytössä geneettisesti monitekijäisissä taudeissa, joiden geneettinen riski muodostuu useiden eri geenien kautta. PRS laskee yhteen kymmenientuhansien geneettisten varianttien vaikutuksen. Negenin PRS:t skaalautuvat välille -4 (matala riski) – 4 (erittäin korkea riski).

SEPELVALTIMOTAUDIN RISKITESTI JA HOITOPOLKU

PRS Jakauma
Riskiluokka CHD-PRS CHD-riski % väestöstä
Korkea > 1 2.5-kertainen 20%
Erittäin korkea > 2 3.4-kertainen 5%
Erittäin korkea > 2.5 3.8-kertainen 1%

PRS on jatkuva muuttuja, jonka 0-taso kuvaa väestön keskimääräistä riskiä. Väestön ylimmän 5% katsotaan olevan erittäin korkeassa tautiriskissä, ja ylimmän 20% korkeassa riskissä (Khera et al. 2018). PRS ylimmässä 5% vastaa arviolta familiaalisen hyperlipidemian FH-mutaatioiden aiheuttamaa sydäninfarktiriskiä (Khera et al. 2019).

Negenin CHD-riskitesti

Negenin genomitesti laskee sekä PRS:n että selvittää suomalaiset FH-valtamutaatiot (6kpl). PRS on validoitu suomalaisille käyttäen THL:n FINRISKI-aineistoa. PRS sisältää 49 310 CHD:lle merkityksellistä riskivarianttia, joista lasketaan riskisumma (Abraham et al. 2016).

Testi analysoi kuusi Suomessa yleistä FH-taudin valtamutaatiota LDLR-geenissä: FH-Pohjois-Karjala (c.925_931delCCCATCA), FH-Turku (c.2531G>A), FH-Pori (c.1202T>A), FH-Pogosta (c.1784G>A), FH-Fin11 (c.1735G>A) ja FH-Fin12 (c.1056C>G). Nämä mutaatiot kattavat noin 40 % FH-tapauksista Suomessa.

PRS-hoitopolku — Mitä teen kun PRS on korkea?

Korkean PRS:n omaavat henkilöt ovat väestön keskitasoon nähden moninkertaisessa riskissä sairastua sepelvaltimotautiin tai sydäninfarktiin. Riski on sitä suurempi, mitä korkeampi PRS on. PRS >2 vastaa saman suuruista sydäntautiriskiä kuin FH-mutaation kantajuus. Miten hoitaisit FH-kantajaa? Koska geneettistä riskiä ei voi muuttaa, tulisi korkean ja etenkin erittäin korkean riskin potilaita hoitaa mahdollisimman tehokkaasti ja varhaisessa vaiheessa.

Erittäin korkean geneettisen riskin omaavalla potilaalla saattaa olla merkkejä sepelvaltimotaudin kehittymisestä jo varhaisella iällä. Siksi heidät tulisi ohjata kardiologin arvioon. Pohdi tarvitseeko potilaasi lääkitystä tai kuvantamistutkimuksia, juuri nyt tai tulevaisuudessa. Millaisesta tuesta hän hyötyisi elintapamuutosten toteuttamisessa? Mitä keinoja organisaatiossasi on elintapamuutosten toteuttamiseen? Mihin potilas olisi motivoitunut?

CHD-PRS Riskiluokka Miten hoidan?
>2 tai FH-mutaatio Erittäin korkea Kardiologin arvio
Arvio lääkitystarve (statiini, verenpainelääke)
Arvioi kuvantamistarve (rasituskoe, TT)
Sokerirasituksen tarve?
Tehokas elintapamuutos 6kk sisällä:
  • ravitsemusterapeutti
  • laihdutusryhmä
  • liikuntaohjelmat
  • tupakoinnin lopettamisen tuki

Seuranta 3–6kk

1–2 Korkea Kokonaisriskin alentaminen elintapariskiä hallinnoimalla, tavoitteena elintapariskin minimointi
  • aloita tärkeimmästä riskitekijästä

Seuranta 6–12 kk

<1 Tavanomainen Kokonaisriskin hallinta pitämällä elintapariski matalana

Khera et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations.
Nat Genet. 2018 Sep;50(9):1219-1224. doi: 10.1038/s41588-018-0183-z.

Khera et al. Whole-Genome Sequencing to Characterize Monogenic and Polygenic Contributions in Patients Hospitalized With Early-Onset Myocardial Infarction.
Circulation. 2019 Mar 26;139(13):1593-1602. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035658.

Abraham et al. Genomic prediction of coronary heart disease.
Eur Heart J. 2016 Nov 14;37(43):3267-3278.

TYYPIN 2 DIABETEKSEN RISKITESTI JA HOITOPOLKU

Negenin tyypin 2 diabeteksen riskitesti sisältää PRS:n, joka kattaa 1000 geneettistä riskivarianttia. PRS on validoitu suomalaisille käyttäen THL:n FINRISKI-aineistoa.

Väestötutkimusten perusteella diabeteksessa näyttää vallitsevan geeni-ympäristöinteraktio geneettisen riskin ja BMI:n suhteen; tautiriski ei ole lineaarinen vaan BMI vaikuttaa geneettiseen riskiin. Korkean BMI:n ja korkean geneettisen riskin omaavat henkilöt ovat eksponentiaalisesti korkeammassa riskissä, kuin korkean geneettisen riskin ja matalan BMI:n omaavat henkilöt (Läll et al. 2017, Marjonen et al. ASHG 2019 abstrakti). Siksi on perusteltua asettaa korkean ja erittäin korkean geneettisen riskin henkilöille matalampi BMI-tavoite, kuin tavanomaisessa geneettisessä riskissä oleville henkilöille.

T2D-PRS Riskiluokka Miten hoidan?
>2 Erittäin korkea Diabetologin arvio
Sokerirasitus, HBA1C, paastosokeri
Lääkitystarve (statiini, verenpainelääke)?
CVD-riskikartoitus?
Tehokas elintapamuutos 6kk sisällä, tavoite-BMI <25:
  • ravitsemusterapeutti
  • laihdutusryhmä
  • liikuntaohjelmat
  • tupakoinnin lopettamisen tuki

Seuranta 3–6kk

1–2 Korkea Kokonaisriskin alentaminen elintapariskiä hallinnoimalla, tavoitteena elintapariskin minimointi, tavoite-BMI <30:
  • painon alentaminen vähentää diabetesriskiä tehokkaimmin

Seuranta 6–12 kk

<1 Tavanomainen Kokonaisriskin hallinta pitämällä elintapariski matalana

Läll K et al. Personalized risk prediction for type 2 diabetes: the potential of genetic risk scores.
Genet Med. 2017 Mar;19(3):322-329. doi: 10.1038/gim.2016.103. Epub 2016 Aug 11.

Marjonen H., Marttila M., Paajanen T., Kääriäinen H, Auro K., Kristiansson K., Perola M. Genomics as a personalized medicine approach in type 2 diabetes risk — P5 FinHealth.
ASHG 2019: PgmNr 1908.

NEGENIN RISKILASKURI YHDISTÄÄ GENEETTISEN RISKIN JA ELINTAPARISKIT

Negenin geenitestin tuloksia kannattaa tulkita Negen-riskilaskurin avulla. Riskilaskurin löydät täältä.

Riskilaskuri yhdistää geneettisen riskin (PRS) ja taudille merkitykselliset elintapariskitekijät. Laskuri antaa kuvan potilaan tämän hetken kokonaisriskistä, riskistä elintapojen suositusarvoilla, sekä riskistä 60-vuotiaana. Kokonaisriski lasketaan 10 vuodeksi eteenpäin. Negenin riskilaskuri perustuu FINRISKI-aineistoon, johon myös FINRISKI-laskuri perustuu.

STATIINIT JA KLOPIDOGREELI

Negenin testi selvittää myös statiinien ja klopidogreelin soveltumisen potilaalle.

Geneettinen alttius statiinilääkitykseen liittyvälle myopatialle

SLCO1B1-geeni koodaa OATP1B1-kuljettajaproteenia, joka osallistuu statiinien kuljetukseen verestä maksaan. Yksittäinen geenivariantti SLCO1B1-geenissä johtaa kuljetusproteiinin puutteelliseen toimintaan, jolloin statiinien pitoisuus veressä nousee metabolian estyessä. Korkea statiinipitoisuus altistaa myopatialle eli lihasvauriolle, joka tyypillisesti ilmenee lihaskipuina ja -heikkoutena, vakavimmillaan munuaisvauriona. Geneettinen variaatio vaikuttaa eniten simvastatiinin metaboliaan, mutta vähemmässä määrin myös useisiin muihin statiineihin.

Statiinit laskevat veren kolesterolipitoisuutta estämällä kolesterolisynteesiä maksassa. Kuljettajaproteiinin toiminnan ollessa heikentynyt statiinien kulkeutuminen maksaan on puutteellista. Siten myöskään toivottua lopputulosta, eli kolesteripitoisuuden alenemista, ei välttämättä synny oletetulla teholla. Tämä saattaa johtaa statiiniannoksen nostoon toivotun tehon aikaansaamiseksi. Geenivariantin vaikutuksesta statiinin kulkeutuminen maksaan kuitenkin edelleen estyy, mikä johtaa entistä korkeampaan veren statiinipitoisuuteen ja nostaa myopatiariskiä (Niemi 2009).

SEARCH-tutkimuksessa selvitettiin lihasmyopatian yleisyyttä erilaisia geenimuotoja omaavilla henkilöillä (N=12 000). Tutkimuksessa 80mg:n päivittäisellä simvastatiiniannoksella geenivariantin suhteen homotsygooteista, eli kaksi altistavaa geenimuotoa omaavista henkilöistä, 18% sai myopatian; heterotsygooteista eli yhden altistavan geenimuodon omaavista henkilöistä 3%:lle kehittyi myopatia (Link et al. 2008). Suomalaisista arviolta 40% kantaa ainakin yhtä lihasvauriolle altistavaa geenimuotoa (Niemi 2009).

Genotyyppi Lihasmyopatiariski Statiinin valinta
Normaali (Wild type) Normaali statiinien kuljetusproteiinin funktio, genotyypin perusteella ei lisääntynyttä myopatiariskiä Ei estettä simvastatiinin käytölle
Lisääntynyt riski (SLC01B1 c.521T>C heterotsygootti) Statiinien kuljetusproteiinin toiminta on heikentynyt, statiinien pitoisuus veressä saattaa olla normaalia suurempi. Lisääntynyt riski statiinien aiheuttamalle lihasmyopatialle. Harkitse simvastatiinin tilalle muita vaihtoehtoja
Korkea riski (SLC01B1 c.521T>C homotsygootti) Statiinien kuljetusproteiinin toiminta on merkittävästi normaalia heikompaa. Statiinien pitoituus veressä on todennäköisesti normaalia suurempi. Lisääntynyt riski lihasmyopatialle. Harkitse simvastatiinin tilalle muita vaihtoehtoja

Etenkin myopatialle alttiiden homotsygoottien hyperkolesterolemian hoidossa on syytä välttää simvastatiinia, olla tietoinen myopatiariskistä muidenkin statiinien kanssa ja kliinisen harkinnan mukaan seurata kreatiinikinaasipitoisuuksia.

Link E et al. SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy — a genome-wide study.
N Engl J Med 2008;359:789-99.

Niemi M. Geenimuunnos statiinien aiheuttaman myopatian taustalla.
Duodecim 2009; 125;241-3.

Klopidogreelin verihiutaleiden aggregaatiota estävässä vaikutuksessa on geneettisiä eroja

Klopidogreeli vähentää veren hyytymistä estämällä verihiutaleiden aggregaatiota. Klopidogreeli metaboloituu maksassa CYP-entsyymien kautta. Useimmissa CYP-entsyymeissä on merkittävää geneettistä vaihtelua, joka vaikuttaa entsyymien metaboliakapasiteettiin. Geneettisen vaihtelun myötä yksilöiden kyky metaboloida CYP-entsyymitietä käyttäviä lääkeaineita vaihtelee merkittävästi, ja näiden lääkeaineiden pitoisuuksissa voi olla suuria yksilöllisiä eroja. Lääkeaineiden metabolianopeus vaikuttaa paitsi lääkkeen tehoon, myös alttiuteen lääkkeen sivuvaikutuksille; korkeat lääkeainepitoisuudet ovat yleensä yhteydessä lisääntyneeseen sivuvaikutusten riskiin.

Maksan CYP2C19-entsyymi pilkkoo klopidogreelia aktiiviseksi muodoksi. CYP2C19-entsyymin aktiivisuudessa ja voidaan määrittää neljä eri metabolia-alatyyppiä: ultrarapid (UM), extensive (EM), intermediate (IM) ja poor metabolizers (PM). Negenin testi määrittää nämä alatyypit perustuen CYP2C19-entsyymin polymorfioiden muodostamaan haplotyyppiin (kolmen yksittäisen polymorfian yhdistelmä).

EM-ryhmään kuuluvat henkilöt metaboloivat klopidogreelia sen aktiiviseksi muodoksi standardinopeudella ja voivat käyttää klopidogreelia normaaliannoksella. UM-ryhmään kuuluvat henkilöt muodostavat aktiivista klopidogreelia tehokkaammin kuin EM-ryhmään kuuluvat henkilöt. UM-ryhmään kuuluvilla aktiivisen klopidogreelipitoisuus voi olla normaalia suurempi, mutta annoksen muuttamiseen ei ole aihetta.

IM- ja PM-ryhmään kuuluvilla sen sijaan aktiivista klopidogreelia muodostuu todennäköisesti normaalia vähemmän, ja lääkkeen teho voi olla alentunut. Näille henkilöille tulisi harkita vaihtoehtoista lääkitystä.

Alatyyppi Klopidogreelin teho Annostelu
Ultrarapid metabolizer (UM) ja extensive metabolizer (EM) Normaali (EM) tai normaalia suurempi (UM) aktiivisen klopidogreelin määrä ja verihiutaleiden aggregation esto Klopidogreelia voi käyttää normaalilla (valmisteyhteenvedon mukaisella) annoksella
Intermediate metabolizer (IM) Vähentynyt aktiivisen klopidogreelin pitoisuus; heikentynyt kyky estää verihiutaleiden aggregaatiota ja hyytymänmuodostusta, lisääntynyt CVD-tapahtuman riski Harkitse vaihtoehtoista lääkettä (prasugreeli tai tikagreloli, jos ei vasta-aiheita)
Poor metabolizer (PM) Merkittävästi vähentynyt aktiivisen klopidogreelin pitoisuus ja merkittävästi heikentynyt kyky estää verihiutaleiden aggregaatiota; lisääntynyt CVD-tapahtuman riski Valitse vaihtoehtoinen lääke (prasugreeli tai tikagreloli, jos ei vasta-aiheita)

CPIC guidelines for CYP2C19 (2018)
https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-clopidogrel-and-cyp2c19

GENEETTINEN TUKOSTAIPUMUS

Geneettinen laskimotukostaipumus perustuu yksittäisiin geenivariantteihin tai DNA:n pistemutaatioihin. Pistemutaatioista Negenin testipaneeli testaa kahta merkittävintä, Faktori V (F5) Leiden -mutaatiota ja protrombiinimutaatiota (F2).

FV Leidenin esiintyvyys on Suomessa ~5%, eli FV Leiden heterotsygootit (yhden viallisen geenikopion omaavat henkilöt) eivät ole harvinaisuus. Kliinisesti FV Leiden heterotsygootit ovat ei-kantajiin nähden 2–5 -kertaisessa riskissä syvään laskimotukokseen (laskimotukos raajojen alueella, keuhkoembolia, sinustromboosi). Yhdistelmäehkäisypillereiden käyttö saattaa potentoida tukosriskin jopa 30-kertaiseksi. Kaikki näiden geenivirheiden kantajat eivät kuitenkaan saa tukostapahtumaa elinaikanaan.

FII protrombiinimutaation esiintyvyys on Suomessa ~2%. FII heterotsygootit ovat kohonneessa laskimotukosriskissä, joskin riski saattaa olla pienempi kuin FV Leiden -kantajilla.

Kaksi altistavaa geenikopiota F5 Leidenistä omaava henkilö eli FV Leiden homotsygootti on erittäin korkeassa laskimotukosriskissä. FV Leiden homotsygootit ovat harvinaisia.

Tukostaipumuksen geenivirhe Riskiluokka Miten hoidan?
FV Leiden tai FII protrombiini heterotsygootti Korkea Yhdistelmäehkäisy vasta-aiheinen
Estrogeenia sisältävä hormonikorvaushoito vasta-aiheinen (konsultoi gynekologia)
Elintapapohjaisen tukostaipumusriskin minimointi:
  • tupakoinnin lopettaminen
  • normaalipaino
  • profylaksi pitkillä lentomatkoilla (lentosukat, antikoagulaation tarve?)
  • antikoagulaation tarve immobilisaatiotilanteissa (esim. kipsi, leikkaus)?
  • antikoagulaation tarve raskauden aikana (konsultoi gynekologia)?
FV Leiden ja FII heterotsygootti, molemmat mutaatiot Korkea Hyytymiskonsultaatio
FV Leiden tai FII protrombiini homotsygootti Erittäin korkea Hyytymiskonsultaatio:
erittäin merkittävä tukosriski, profylaksian tarve määritettävä

Laskimotukos ja keuhkoembolia. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä.
Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2016 (viitattu 1.8.2018). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi

Lisälukemista polygeenisistä riskisummista:

Lambert SA, Abraham G, Inouye M. Towards clinical utility of polygenic risk scores.
Hum Mol Genet. 2019 Jul 31. pii: ddz187. doi: 10.1093/hmg/ddz187.

Khera et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations.
Nat Genet. 2018 Sep;50(9):1219-1224. doi: 10.1038/s41588-018-0183-z.

Khera et al. Whole-Genome Sequencing to Characterize Monogenic and Polygenic Contributions in Patients Hospitalized With Early-Onset Myocardial Infarction.
Circulation. 2019 Mar 26;139(13):1593-1602. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035658.

Abraham et al. Genomic prediction of coronary heart disease.
Eur Heart J. 2016 Nov 14;37(43):3267-3278.

Inouye M et al. Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention.
J Am Coll Cardiol. 2018 Oct 16;72(16):1883-1893. doi: 10.1016/j.jacc.2018.07.079.

Thériault S et al. Polygenic Contribution in Individuals With Early-Onset Coronary Artery Disease.
Circ Genom Precis Med. 2018 Jan;11(1):e001849. doi: 10.1161/CIRCGEN.117.001849.

Reisberg S et al. Comparing distributions of polygenic risk scores of type 2 diabetes and coronary heart disease within different populations.
PLoS One. 2017 Jul 5;12(7):e0179238. doi: 10.1371/journal.pone.0179238.

Paquette M et al. Polygenic risk score predicts prevalence of cardiovascular disease in patients with familial hypercholesterolemia.
J Clin Lipidol. 2017 May - Jun;11(3):725-732.e5. doi: 10.1016/j.jacl.2017.03.019.

Natarajan P et al. Polygenic Risk Score Identifies Subgroup With Higher Burden of Atherosclerosis and Greater Relative Benefit From Statin Therapy in the Primary Prevention Setting.
Circulation. 2017 May 30;135(22):2091-2101. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024436.

Meigs JB. The Genetic Epidemiology of Type 2 Diabetes: Opportunities for Health Translation.
Curr Diab Rep. 2019 Jul 22;19(8):62. doi: 10.1007/s11892-019-1173-y. Review.

Merino J et al. Interaction Between Type 2 Diabetes Prevention Strategies and Genetic Determinants of Coronary Artery Disease on Cardiometabolic Risk Factors.
Diabetes. 2019 Oct 21. pii: db19097. doi: 10.2337/db19-0097.

Udler MS. Type 2 Diabetes: Multiple Genes, Multiple Diseases.
Curr Diab Rep. 2019 Jul 10;19(8):55. doi: 10.1007/s11892-019-1169-7. Review.

Khera et al. Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood.
Cell. 2019 Apr 18;177(3):587-596.e9.

Klarin D et al. Genetics of blood lipids among ~300,000 multi-ethnic participants of the Million Veteran Program.
Nat Genet. 2018 Nov;50(11):1514-1523. doi: 10.1038/s41588-018-0222-9. 

Lisälukemista tukostaipumuksesta:

Laskimotukos ja keuhkoembolia. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2016. Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi

Federici EH, Al-Mondhiry H. High risk of thrombosis recurrence in patients with homozygous and compound heterozygous factor V R506Q (Factor V Leiden) and prothrombin G20210A.
Thromb Res. 2019 Oct;182:75-78.

Nemeth B, Cannegieter SC. Venous thrombosis following lower-leg cast immobilization and knee arthroscopy: From a population-based approach to individualized therapy.
Thromb Res. 2019 Feb;174:62-75. doi: 10.1016/j.thromres.2018.11.030.

Hugon-Rodin J et al. Type of Combined Contraceptives, Factor V Leiden Mutation and Risk of Venous Thromboembolism.
Thromb Haemost. 2018 May;118(5):922-928. 

Dulicek P et al. Analysis of Risk Factors of Stroke and Venous Thromboembolism in Females With Oral Contraceptives Use.
Clin Appl Thromb Hemost. 2018 Jul;24(5):797-802. doi: 10.1177/1076029617727857. 

Lisälukemista farmakogenetiikasta:

CPIC guidelines for CYP2C19 (2018). cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-clopidogrel-and-cyp2c19/

Link E et al. SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genome-wide study.
N Engl J Med 2008;359:789-99.

Niemi M. Geenimuunnos statiinien aiheuttaman myopatian taustalla.
Duodecim 2009; 125;241-3.

CPIC guidelines for SLCO1B1 (2014).
cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-simvastatin-and-slco1b1/