COVID19 - Farmakogenetiikka

Farmakogeneettisiin suosituksiin vaikuttavat geenit

COVID-lääkityksen käyttöön vaikuttava geeni Altistavia geenivariantteja Käyttösuositus
G6PD
CYP2D6
IL10
TNF
Altistavia geenivariantteja ei löytynyt Ehdotettujen COVID lääkkeiden käytölle normaaliannoksella ei ole farmakogeneettistä estettä
G6PD
CYP2D6
IL10
TNF
Mahdollisesti alentunut hydroksiklorokiinin sietokyky, haittavaikutukset mahdollisia Klorokiinin ja hydroksiklorokiinin annostelussa noudatettava harkintaa
SLCO1B1 Lopinaviirin teho saattaa olla lisääntynyt, haittavaikutukset mahdollisia Lopinaviirin annostelussa noudatettava harkintaa
IL1 Anakinran teho saattaa olla lisääntynyt, haittavaikutukset mahdollisia Anakinran annostelussa noudatettava harkintaa
G6PD Merkittävä hemolyysiriski Klorokiinin ja hydroksiklorokiinin käyttö on vasta-aiheista

Klorokiini ja hydroksiklorokiini

Klorokiini on vanha malarialääke, joka on aiemmin ollut aktiivisessa käytössä malarian ja loistauti amebiaasin hoidossa. Nopeasti kehittyneen resistenssin johdosta uudemmat malarialääkkeet ovat syrjäyttäneet klorokiinin. Klorokiinin terapeuttinen leveys on myös varsin kapea, ja suuret annokset klorokiinia voivat olla jopa tappavan myrkyllisiä.

Hydroksiklorokiini (hydroksiklorokiinisulfaatti) on klorokiinin 1940-luvulla kehitetty johdannainen. Hydroksiklorokiinia käytetään nykyisin yleisesti nivelreuman ja systeemisen lupus erytematosuksen hoidossa. Klorokiini ja hydroksiklorokiini ovat molemmat heikkoja emäksiä, jotka nostavat happamien solunsisäisten soluorganellien pH:ta ja toimivat immunomodulaattoreina.

Klorokiini ja hydroksiklorokiini COVID-19 lääkkeinä

Klorokiinin ja hydroksiklorokiinin on ehdotettu alustavissa tutkimuksissa toimivan mahdollisina SARS-CoV-2 viruslääkkeinä. Toimintamekanismin on ajateltu perustuvan koronaviruksen vapautumisen estoon soluissa. Klorokiinin ja hydroksiklorokiinin on todettu eläinkokeissa estävän viruksen kulkeutumista solujen endosomeista endolysosomeihin, minkä ajatellaan olevan välttämätöntä viruksen vapautumiselle. Ensimmäisissä tutkimuksissa ihmisten COVID-19 infektioon sairastuneilla henkilöillä on myös todettu ns. sytokiinimyrsky eli tulehdusaineiden korkeita pitoisuuksia. Hydroksiklorokiini reumalääkkeenä vähentää tällaista tulehdusvastetta. Tämä voi olla hydroksiklorokiinin toinen mahdollinen toimintamekanismi myös koronaviruslääkkeenä. Lääkkeiden käytöstä COVID-19 taudissa on kuitenkin toistaiseksi vain rajallisesti näyttöä.

Klorokiini, hydroksiklorokiini ja G6PD-puutos

Klorokiini on vasta-aiheinen henkilöillä, joilla on mutaatio glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (G6PD)-geenissä.

Klorokiini on vasta-aiheinen henkilöillä, joilla on punasolujen glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (G6PD)-puutos. G6PD on entsyymi, joka suojaa veren punasoluja hapettumisen aiheuttamilta muutoksilta. G6PD:n toimintahäiriö voi johtaa punasolujen hajoamiseen eli hemolyysiin ja vakavaan hemolyyttiseen anemiaan. Hemolyysi voi olla tiettyjen lääkkeiden tai ympäristötekijöiden laukaisema. Ainakin 27 lääkeainetta on yhdistetty hemolyyttien anemian riskiin G6PD-puutoksessa.G6PD-puutos aiheutuu mutaatiosta X-kromosomissa sijaitsevassa G6PD-geenissä.Perinnöllinen G6PD:n puutos on harvinainen, peittyvästi periytyvä sairaus, joka ilmenee lähinnä pojilla ja miehillä. Koska naisilla on kaksi X-kromosomia, ei geenivirhe ainoastaan toisessa X-kromosomissa yleensä aiheuta taudin ilmenemistä, kun toisen X-kromosomin vastingeeni toimii normaalisti. Naisilla G6PD-puutos aiheutuu silloin, kun molemmissa X-kromosomeissa on mutatoitunut G6PD-geeni. Miehillä sen sijaan on vain yksi X-kromosomi, jolloin G6PD-geenivirhe tässä ainoassa X-kromosomissa johtaa yleensä puutokseen. Suomalaisilla G6PD-puutos on harvinainen, mutta maailmanlaajuisesti tautia sairastaa kuitenkin arviolta 400 miljoonaa ihmistä. Tauti on yleisin Välimeren alueella, Aasiassa, Lähi-Idässä ja Pohjois-Afrikassa.

G6PD-puutosta sairastavilla henkilöillä klorokiinin ja hydroksiklorokiinin käyttö voi johtaa punasolujen hajoamiseen ja vakavaan hemolyyttiseen anemiaan. Käyttö onkin siksi vasta-aiheista potilailla, joilla on G6PD-puutos.

IL10, TNF ja CYP2D6 geneettiset variaatiot vaikuttavat klorokiinin ja hydroksiklorokiinin tehoon

G6PD-puutoksen lisäksi ainakin interleukiini-10 (IL10), tumor necrosis factor (TNF) ja sytokromi 2D6 (CYP2D6) geenien yksilöllisen vaihtelun on todettu vaikuttavan hydroksiklorokiinin tehoon. Yhteensä ainakin kolmen IL10- ja yhden TNF-variantin on todettu lisäävän hydroksiklorokiinin tehoa. Tällaisissa tilanteissa lääkevaste saavutetaan jo pienemmällä lääkeannoksella, ja normaali annos saattaa johtaa lisääntyneeseen haittavaikutusten riskiin.

Myös CYP2D6-geenin variaatioiden on ehdotettu vaikuttavan hydroksiklorokiinin pitoisuuksiin ja tehoon. Maksan CYP2D6-entsyymi metaboloi lukuisia lääkeaineita. Hydroksiklorokiinin pitoisuuksien on ehdotettu olevan korkeita CYP2D6 hitailla ja keskitason metaboloijilla (CYP2D6*4 ja CYP2D6*10). CYP2D6-varianttien vaikutuksesta kloroniin tai hydroksiklorokiinin metaboliaan ei kuitenkaan ole kliinistä hoitosuositusta, toisin kuin monien muiden lääkeaineiden kohdalla.

Lopinaviiri ja ritonaviiri

Lopinaviiria ja ritonaviiria käytetään HIV-infektion hoidossa. Lopinaviiri kuuluu HIV-lääkkeissä proteaasiestäjiin. Lopinaviirin teho HIV-infektiossa perustuu HI-viruksen proteiineja pilkkovan entsyymin estoon, jolloin muodostuu epätäydellisiä viruksen esiasteita. Lopinaviiri

Ritonaviiri tehostaa lopinaviirin vaikutusta. Ritonaviiri on voimakas maksan CYP-entsyymien, etenkin CYP3A4-entsyymin estäjä. CYP-entsyymit osallistuvat keskeisesti monen lääkeaineen metaboliaan ja säätelevät osaltaan näiden lääkeaineiden pitoisuuksia. Estämällä CYP3A4:n kautta tapahtuvaa metaboliaa ritonaviiri nostaa muiden tämän entsyymin kautta metaboloituvien aineiden pitoisuutta, kuten lopinaviirin.

Lopinaviiri ja ritonaviiri COVID-19 lääkkeinä

Lopinaviiri/ritonaviiri-yhdistelmää on aiemmin testattu uuden koronaviruksen (SARS-CoV-2) sukulaisissa MERS- ja SARS-viruksissa. Eläinkokeissa lopinaviiri/ritonaviiri on osoittanut tehoa MERS virusta vastaan. Ihmisillä lopinaviiri/ritonaviiri-yhdistelmää on testattu pienissä otoksissa COVID-19 potilaita, mutta tulokset ovat olleet toistaiseksi kokeellisia ja melko vaatimattomia.

Lopinaviirin farmakogenetiikka

SLCO1B1-geenin geneettisen variaation on todettu vaikuttavan lopinaviirin yksilöllisiin pitoisuuksiin. Varsinaista farmakogenetiikkaan perustuvaa hoitosuositusta lopinaviirin suhteen ei ainakaan toistaiseksi ole laadittu. Ritonaviirin osalta vastaavaa geneettistä vaihtelua ei ole raportoitu.


Huomioitavaa

Päätöksen lääkehoidosta tekee lääkäri. Käytä lääkkeitä ainoastaan lääkärin ohjeistuksen mukaisesti. Lääkityksen tulee aina perustua lääkärin tarkkaan harkintaan, sitä ei tule aloittaa eikä käytössä olevan lääkkeen annostelua muuttaa omatoimisesti. Covid-19 taudin ennaltaehkäisyyn ei tunneta lääkettä. Paras keino suojautua virusinfektiolta on huolehtia hyvästä käsihygieniasta ja välttää kontakteja.

Negenin COVID19 - Farmakogenetiikkapaneeli kuuluu osana seuraaviin genomitesteihin:

Negen 360 Negen MyData - COVID19

Kirjallisuutta

Davila L1, Ranganathan P. Pharmacogenetics: implications for therapy in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2011 Aug 9;7(9):537-50.

Liu J et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020; 6: 16.

Cao B et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18.

Liu F et al. Patients of COVID-19 may benefit from sustained lopinavir-combined regimen and the increase of eosinophil may predict the outcome of COVID-19 progression. Int J Infect Dis. 2020 Mar 12.

Peters and Van Noorden. Glucose-6-phosphate Dehydrogenase Deficiency and Malaria: Cytochemical Detection of Heterozygous G6PD Deficiency in Women. J Histochem Cytochem. 2009 Nov; 57(11): 1003–1011.

Kupferschmidt et al. Race to find COVID-19 treatments accelerates. Science 2020. https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1412.long